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第一财经APP2018-08-10 21:37:02

简介:虽然国家药监局已经公布,除华海药业外,其他6家国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值都低于限值或者未检出,但是依然挡不住大火燃烧到其中一个缬沙坦原料药企业——珠海润都制药。

虽然国家药监局已经公布,除华海药业外,其他6家国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值都低于限值或者未检出,但是依然挡不住大火燃烧到其中一个缬沙坦原料药企业——珠海润都制药。

8月2日,台湾生达制药公司发出通知称,珠海润都制药(下称‘润都制药’)供应的缬沙坦原料药检出极微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)成分。这一通知使得珠海润都上市公司(润都股份002923)股票在8月6日跌停。

“缬沙坦”事件并没有随着国家药监局对所有缬沙坦原料药生产企业风险排查的结束而结束。

台湾临时制定超低标准

2018年7月6日,华海药业发布公告称,其在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质,具有致癌性。

为了排除风险,7月6日以来,国家药监局组织专家开展风险评估,经研判,根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg,相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg缬沙坦计算)。根据上述限定值,国家药监局对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业(含华海药业)进行风险排查,除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外,其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。

但这一结论依然挡不住大火烧到润都制药。

“我们销售给生达制药公司的缬沙坦的生产工艺于2014年获得台湾地区食药署严格审核并得到批准,在台湾地区食药署审核期间并未要求我公司控制该杂质。截至2018年8月2日,我公司销售给生达制药公司的缬沙坦原料药,均经生达制药公司检测合格后才用于缬沙坦制剂产品的生产。”8月10日晚,珠海润都制药质量负责人对第一财经表示。

由缬沙坦原料药生产的药品主要用于治疗高血压。最新的官方数据预估,当前澳门银河唯一官网高血压患病人数已达2.7亿。

据了解,缬沙坦在生产过程中,产生NDMA的因素主要有:1、中间体制备过程中,会产生二甲胺(如DMF降解,氨与甲醇在适当条件下生成二甲胺),2、使用亚硝酸盐或叠氮化物中含有亚硝酸盐,3、二甲胺与亚硝酸盐反应生成NDMA。

目前,欧盟等多国药品监管机构认为,NDMA属于2A类致癌物(即动物实验证据充分,人体可能致癌但证据有限),日常生活中都可能接触这种物质(例如腌制食品)。缬沙坦中含有极微量的NDMA杂质,经调查,该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质,含量极微,且就业内采用的相同生产工艺而言,具有共性。

“我公司在国内销售的缬沙坦原料药,经检验NDMA含量均低于0.3ppm(欧盟暂定标准为<0.3ppm)。结合我公司自检结果评判,我公司产品符合EMA暂定参考限定值。”上述质量负责人表示。

据润都制药质量负责人介绍,润都制药已对公司生产的373批次缬沙坦原料药进行了自检 [采用检验方法的定量限为0.08ppm(定量限:可以准确检验出的NDMA最低量),该数值远低于EMA暂定参考限定值0.3ppm],同时委托第三方检验机构抽取了连续3个批次送检,结果均低于限定值0.3ppm。

台湾地区之前尚无NDMA标准。8月2日,台湾地区监管部门新发布NDMA杂质限度值——不得过0.1ppm,这一数值远低于欧盟标准的限度要求。

“我们自2016年初至今向生达制药公司供应的缬沙坦原料药金额为31.2125万美元(折合人民币约205万元)。目前公司需要根据生达制药公司对其制剂召回的情形作出有效的判断,进而与生达制药公司协商解决方案后,才能评估因生达制药公司对其产品召回将会给公司带来的影响。公司正积极与生达制药公司进行协商,以将影响降到最低。”上述质量负责人表示。

韩国某公司疑似粗品直接作为原料药

与此同时,海外某媒体发布题为《韩国降压药检出致癌物,原料来自珠海厂商》的报道,也让润都制药震惊。

“我公司从未在韩国注册Valsartan(缬沙坦)原料药,亦未向韩国市场销售过缬沙坦原料药。公司按合同要求仅向韩国市场销售缬沙坦原料药的原材料(即原料粗品),韩国企业必须经过后续的生产工序制成缬沙坦原料药上市销售。”相关负责人表示,8月6日韩国发布了缬沙坦中NDMA限度标准也为0.3ppm。

据上述负责人介绍,珠海润都近年来向韩国某公司出口缬沙坦原料粗品(化工品),并非缬沙坦原料药。该原料粗品必须由韩国某公司经过精制加工等生产工序,方可制成缬沙坦原料药,进而用于人用药品的生产。

“对于缬沙坦原料粗品,此前世界各国均未制定N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的限值标准。专家分析指出,缬沙坦原料粗品经过制药企业进一步的原料药生产加工工艺后,其NDMA杂质含量应低于0.3ppm(欧盟、韩国等对人用原料药的暂定限值)。”一位业内制剂专家表示。

记者从珠海润都与韩国某公司的有关质量指标看到,质量指标中未对NDMA杂质注明限度要求,而要求了粒度、松密度(bulk density)等指标。制剂专家就此分析指出,这些指标通常是制剂原料药的理化指标,而对于原料粗品并不要求上述指标。韩国某公司要求原料粗品达到这些指标,不排除其使用原料粗品直接作为原料药进行销售的可能。“制药企业如使用原料粗品直接进行制剂加工,无论是否违反该国法律,均系违反基本伦理的行为。”上述制剂专家如是分析。

记者从我国药品监管部门进一步了解到,珠海润都在国内销售的缬沙坦原料药,经检验NDMA含量均低于0.3ppm。

2017年度,润都制药公司缬沙坦原料药销售金额为4602.46万元,其澳门银河唯一官网内销量占四分之一。缬沙坦的销售额占2017年度公司销售收入5.90%;2018年上半年,润都制药公司的缬沙坦原料药销售金额为2866.28万元,约占2018年上半年销售收入6.01%。目前润都制药公司暂无缬沙坦制剂销售。

责编:胥会云

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